Mis on CAR-T (kimäärse antigeeni retseptori T-rakk)?
Kõigepealt vaatame inimese immuunsüsteemi.
Immuunsüsteem koosneb rakkude, kudede ja elundite võrgustikust, mis töötavad kooskaitsta keha.Ühed olulised rakud on valged verelibled, mida nimetatakse ka leukotsüütideks.mida on kahte põhitüüpi, mis ühinevad haigusi põhjustavate organismide otsimiseks ja hävitamiseks võiained.
Leukotsüütide kaks peamist tüüpi on:
Fagotsüüdid, rakud, mis närivad sissetungivaid organisme.
Lümfotsüüdid, rakud, mis võimaldavad kehal meeles pidada ja ära tunda varasemaid sissetungijaid ning aidatakeha hävitab need.
Fagotsüütideks peetakse mitmeid erinevaid rakke.Kõige tavalisem tüüp on neutrofiilid,mis võitleb peamiselt bakteritega.Kui arstid on mures bakteriaalse infektsiooni pärast, võivad nad tellidavereanalüüs, et näha, kas patsiendil on infektsioonist põhjustatud neutrofiilide arvu suurenemine.
Muud tüüpi fagotsüütidel on oma ülesanded, et tagada keha õige reageerimineteatud tüüpi sissetungijale.
Kahte tüüpi lümfotsüüdid on B-lümfotsüüdid ja T-lümfotsüüdid.Lümfotsüüdid algavadluuüdis ja kas jäävad sinna ning küpsevad B-rakkudeks või lahkuvad harknäärenääre, kus nad küpsevad T-rakkudeks.B-lümfotsüüdid ja T-lümfotsüüdid on eraldifunktsioonid: B-lümfotsüüdid on nagu keha sõjaväeluure süsteem, mis otsib omasihtmärgid ja kaitsemehhanismide saatmine neile lukustamiseks.T-rakud on nagu sõdurid, hävitadessissetungijad, kelle luuresüsteem on tuvastanud.
Kimäärse antigeeni retseptori (CAR) T-rakkude tehnoloogia: on omamoodi adoptiivne rakkimmunoteraapia (ACI).Patsiendi T-rakk ekspresseerib CAR-i geneetilise rekonstrueerimise kaudutehnoloogia, mis muudab efektor-T-rakud sihipärasemaks, surmavamaks ja püsivamaks kuitavalisi immuunrakke ja suudavad ületada kohaliku immunosupressiivse mikrokeskkonnakasvaja ja murda peremeesorganismi immuuntolerantsust.See on spetsiifiline immuunrakkude kasvajavastane ravi.
CART-i põhimõte on võtta välja patsiendi enda immuun-T-rakkude "tavaline versioon".ja jätkake geenitehnoloogiat, koguge in vitro suurte kasvajaspetsiifiliste sihtmärkide jaoksjalavastane relv "kimäärne antigeeni retseptor (CAR)" ja seejärel infundeerige muutunud T-rakudtagasi patsiendi kehasse, uued modifitseeritud rakuretseptorid on nagu radarisüsteemi paigaldamine,mis on võimeline suunama T-rakke vähirakke leidma ja hävitama.
CART eelis BPIH-is
Rakusiseste signaalidomeenide struktuuri erinevuste tõttu on CAR välja töötanud nelipõlvkonnad.Kasutame uusima põlvkonna CART-i.
1stpõlvkond: oli ainult üks rakusisene signaalikomponent ja kasvaja inhibeeriminemõju oli kehv.
2ndpõlvkond: lisati esimese põlvkonna põhjal kaasstimuleeriv molekul japaranes T-rakkude võime kasvajaid tappa.
3rdpõlvkond: põhineb teise põlvkonna CAR-il, T-rakkude võimel inhibeerida kasvajatproliferatsioon ja apoptoosi soodustamine paranes oluliselt.
4thpõlvkond: CAR-T rakud võivad osaleda kasvajarakkude populatsiooni kliirensisallavoolu transkriptsioonifaktori NFAT aktiveerimine interleukiin-12 indutseerimiseks pärast CAR-itunneb ära sihtantigeeni.
| Põlvkond | Stimuleerimine Faktor | Tunnusjoon |
| 1st | CD3ζ | Spetsiifiline T-rakkude aktiveerimine, tsütotoksiline T-rakk, kuid ei suutnud vohada ega ellu jääda kehas. |
| 2nd | CD3ζ+CD28/4-1BB/OX40 | Lisage kostimulaator, parandage rakkude toksilisust, piiratud proliferatsioonivõimet. |
| 3rd | CD3ζ+CD28/4-1BB/OX40+CD134/CD137 | Lisage 2 kostimulaatorit, parandageproliferatsioonivõime ja toksilisus. |
| 4th | Suitsiidigeen/Amored CAR-T (12IL) Go CAR-T | Integreerige enesetapugeen, ekspresseerige immuunfaktor ja muud täpsed kontrollimeetmed. |
Raviprotseduur
1) Valgevereliblede eraldamine: patsiendi T-rakud eraldatakse perifeersest verest.
2) T-rakkude aktiveerimine: antikehadega kaetud magnethelmed (kunstlikud dendriitrakud) onkasutatakse T-rakkude aktiveerimiseks.
3) Transfektsioon: T-rakud on geneetiliselt muundatud ekspresseerima CAR-i in vitro.
4) Amplifitseerimine: geneetiliselt muundatud T-rakke amplifitseeritakse in vitro.
5) Keemiaravi: patsienti ravitakse enne T-rakkude reinfusiooni keemiaraviga.
6) Taasinfusioon: Geneetiliselt muundatud T-rakud infundeeritakse tagasi patsiendi sisse.
Näidustused
CAR-T näidustused
Hingamiselundkond: kopsuvähk (väikerakk-kartsinoom, lamerakk-kartsinoom,adenokartsinoom), ninaneelu vähk jne.
Seedesüsteem: maksa-, mao- ja jämesoolevähk jne.
Kuseteede süsteem: neeru- ja neerupealiste kartsinoom ja metastaatiline vähk jne.
Veresüsteem: äge ja krooniline lümfoblastiline leukeemia (T-lümfoomvälistatud) jne.
Muu vähk: pahaloomuline melanoom, rinna-, eesnäärme- ja keelevähk jne.
Operatsioon primaarse kahjustuse eemaldamiseks, kuid immuunsus on madal ja taastumine aeglane.
Laialt levinud metastaasidega kasvajad, mis ei saanud operatsiooni jätkata.
Keemia- ja kiiritusravi kõrvalmõju on suur või keemia- ja kiiritusravi suhtes tundetu.
Vältida kasvaja kordumist pärast operatsiooni, keemiaravi ja kiiritusravi.
Eelised
1) CAR T-rakud on väga suunatud ja suudavad tõhusamalt tappa antigeenispetsiifilisusega kasvajarakke.
2) CAR-T rakuteraapia nõuab vähem aega.CAR T nõuab T-rakkude kultiveerimiseks kõige lühemat aega, kuna sama raviefekti korral on vaja vähem rakke.In vitro kultiveerimistsüklit saab lühendada 2 nädalani, mis oluliselt vähendas ooteaega.
3) CAR suudab ära tunda mitte ainult peptiid-antigeene, vaid ka suhkru- ja lipiidantigeene, laiendades kasvajaantigeenide sihtvahemikku.CAR T-ravi ei piira ka kasvajarakkude valgu antigeenid.CAR T saab kasutada kasvajarakkude suhkru- ja lipiidide mittevalgulisi antigeene, et tuvastada mitmemõõtmelisi antigeene.
4) CAR-T-l on teatav laia spektriga reprodutseeritavus.Kuna teatud kohti ekspresseeritakse mitmetes kasvajarakkudes, näiteks EGFR-is, saab selle antigeeni CAR-geeni pärast selle konstrueerimist laialdaselt kasutada.
5) CAR T-rakkudel on immuunmälufunktsioon ja nad suudavad organismis pikka aega ellu jääda.Sellel on suur kliiniline tähtsus kasvaja kordumise ärahoidmisel.