Mis on CAR-T (kimäärne antigeeni retseptori T-rakk)?
Esiteks vaatame lähemalt inimese immuunsüsteemi.
Immuunsüsteem koosneb rakkude, kudede ja organite võrgustikust, mis töötavad koos, et...keha kaitsmiseks. Üks olulisemaid rakke, mis sellega seotud on, on valged verelibled ehk leukotsüüdid,mis on kahte põhitüüpi, mis koos otsivad ja hävitavad haigusi tekitavaid organisme võiained.
Leukotsüütide kaks peamist tüüpi on:
Fagotsüüdid, rakud, mis närivad sissetungivaid organisme.
Lümfotsüüdid, rakud, mis võimaldavad kehal meeles pidada ja ära tunda varasemaid sissetungijaid ning aitavadkeha hävitab need.
Fagotsüütideks loetakse mitmeid erinevaid rakke. Kõige levinum tüüp on neutrofiilid,mis võitleb peamiselt bakteritega. Kui arstid muretsevad bakteriaalse infektsiooni pärast, võivad nad määratavereanalüüs, et näha, kas patsiendil on infektsiooni tõttu suurenenud neutrofiilide arv.
Teist tüüpi fagotsüütidel on oma ülesanded, et tagada keha sobiv reaktsioon.teatud tüüpi sissetungijale.
Lümfotsüüte on kahte tüüpi: B-lümfotsüüdid ja T-lümfotsüüdid. Lümfotsüüdid algavad...luuüdis ja kas jäävad sinna ning küpsevad B-rakkudeks või lahkuvad tüümuse suunasnääre, kus nad küpsevad T-rakkudeks. B-lümfotsüütidel ja T-lümfotsüütidel on eraldifunktsioonid: B-lümfotsüüdid on nagu keha sõjaväeluuresüsteem, mis otsib omasihtmärke ja saates kaitseliinid neile lukustuma. T-rakud on nagu sõdurid, hävitadessissetungijad, kelle luuresüsteem on tuvastanud.
Kimäärse antigeeni retseptori (CAR) T-rakkude tehnoloogia: on omamoodi adoptiivsete rakkude tehnoloogia.immunoteraapia (ACI). Patsiendi T-rakud ekspresseerivad CAR-i geneetilise rekonstruktsiooni abiltehnoloogia, mis muudab efektor-T-rakud sihipärasemaks, surmavamaks ja püsivamaks kuitavapärased immuunrakud ja suudavad ületada lokaalse immunosupressiivse mikrokeskkonnakasvaja ja lõhub peremeesorganismi immuuntolerantsi. See on spetsiifiline immuunrakkude kasvajavastane ravi.
CART-i põhimõte on eemaldada patsiendi enda immuunsüsteemi T-rakkude "normaalne versioon".ja jätkata geenitehnoloogiat, kokku panna in vitro suurte kasvajaspetsiifiliste sihtmärkide jaoksisikuvastane relv "kimäärne antigeeni retseptor (CAR)" ja seejärel infundeerida muudetud T-rakudtagasi patsiendi kehasse, uued modifitseeritud rakuretseptorid on nagu radarisüsteemi paigaldamine,mis suudab juhtida T-rakke vähirakkude leidmisel ja hävitamisel.
CART-i eelis BPIH-s
Rakusisene signaaldomeeni struktuuri erinevuste tõttu on CAR välja töötanud nelipõlvkondade kaupa. Kasutame uusima põlvkonna CART-i.
1stpõlvkond: oli ainult üks rakusisene signaalikomponent ja kasvaja pärssiminemõju oli nõrk.
2ndpõlvkond: Lisati esimese põlvkonna põhjal kaasstimuleeriv molekul jaT-rakkude võime hävitada kasvajaid paranes.
3rdpõlvkond: Teise põlvkonna CAR-i põhjal on T-rakkude võime pärssida kasvajatproliferatsiooni ja apoptoosi soodustamine oli oluliselt paranenud.
4thpõlvkond: CAR-T-rakud võivad osaleda kasvajarakkude populatsiooni elimineerimisesallavoolu transkriptsioonifaktori NFAT aktiveerimine interleukiin-12 indutseerimiseks pärast CAR-itunneb ära sihtantigeeni.
| Põlvkond | Stimulatsioon Tegur | Funktsioon |
| 1st | CD3ζ | Spetsiifiline T-rakkude aktivatsioon, tsütotoksiline T-rakk, kuid ei suutnud kehas proliferatsiooni ega ellujäämist. |
| 2nd | CD3ζ+CD28/4-1BB/OX40 | Lisa kostimulaator, parandab rakkude toksilisust, piirab proliferatsioonivõimet. |
| 3rd | CD3ζ+CD28/4-1BB/OX40+CD134/CD137 | Lisa 2 kostimulaatorit, parandaproliferatsioonivõime ja toksilisus. |
| 4th | Enesetapu geen/Armastatud CAR-T (12IL) Mine CAR-T-sse | Integreerige enesetapu geen, ekspresseerige immuunfaktorit ja muid täpseid kontrollimeetmeid. |
Raviprotseduur
1) Valgete vereliblede eraldamine: patsiendi T-rakud eraldatakse perifeersest verest.
2) T-rakkude aktiveerimine: antikehadega kaetud magnetilised helmed (kunstlikud dendriitrakud) onKasutatakse T-rakkude aktiveerimiseks.
3) Transfektsioon: T-rakud on geneetiliselt muundatud CAR-i ekspresseerimiseks in vitro.
4) Amplifikatsioon: Geneetiliselt muundatud T-rakke amplifitseeritakse in vitro.
5) Keemiaravi: Patsienti ravitakse enne T-rakkude reinfusiooni keemiaraviga.
6) Reinfusioon: Geneetiliselt muundatud T-rakud infundeeritakse patsiendile tagasi.
Näidustused
CAR-T näidustused
Hingamisteede süsteem: kopsuvähk (väikerakk-kartsinoom, lamerakk-kartsinoom,adenokartsinoom), ninaneeluvähk jne.
Seedetrakt: maksa-, mao- ja kolorektaalvähk jne.
Kuseteede süsteem: neeru- ja neerupealise kartsinoom ning metastaatiline vähk jne.
Vereringesüsteem: äge ja krooniline lümfoblastne leukeemia (T-lümfoom)välja arvatud) jne.
Muu vähk: pahaloomuline melanoom, rinna-, eesnäärme- ja keelevähk jne.
Operatsioon primaarse kahjustuse eemaldamiseks, kuid immuunsus on nõrk ja taastumine aeglane.
Laialdaste metastaasidega kasvajad, mille puhul operatsioon ei olnud võimalik.
Keemiaravi ja kiiritusravi kõrvaltoime on suur või ei ole keemiaravi ja kiiritusravi suhtes tundlik.
Vältida kasvaja kordumist pärast operatsiooni, keemiaravi ja kiiritusravi.
Eelised
1) CAR T-rakud on väga sihipärased ja suudavad antigeenispetsiifiliselt kasvajarakke tõhusamalt tappa.
2) CAR-T-rakuteraapia nõuab vähem aega. CAR-T-rakkude kultiveerimine võtab kõige vähem aega, kuna sama raviefekti saavutamiseks on vaja vähem rakke. Introkultuuri tsüklit saab lühendada kahe nädalani, mis vähendab oluliselt ooteaega.
3) CAR suudab ära tunda mitte ainult peptiidantigeene, vaid ka suhkru- ja lipiidantigeene, laiendades kasvaja antigeenide sihtmärkvalikut. CAR T-ravi ei piirdu ainult kasvajarakkude valguantigeenidega. CAR T suudab kasutada kasvajarakkude suhkru- ja lipiid-mittevalgulisi antigeene antigeenide tuvastamiseks mitmes dimensioonis.
4) CAR-T-l on teatud laia spektriga reprodutseeritavus. Kuna teatud saite, näiteks EGFR-i, ekspresseeritakse mitmetes kasvajarakkudes, saab selle antigeeni CAR-geeni pärast konstrueerimist laialdaselt kasutada.
5) CAR T-rakkudel on immuunmälu funktsioon ja nad võivad organismis pikka aega ellu jääda. See on väga kliiniliselt oluline kasvaja kordumise ennetamisel.