Mis on CAR-T (kimäärne antigeeni retseptori T-rakk)?
Esiteks vaatame lähemalt inimese immuunsüsteemi.
Immuunsüsteem koosneb rakkude, kudede ja organite võrgustikust, mis töötavad koos keha kaitsmiseks. Üks olulisemaid rakke on valged verelibled ehk leukotsüüdid, mida on kahte põhitüüpi ja mis koos otsivad ja hävitavad haigusi tekitavaid organisme või aineid.
Leukotsüütide kaks peamist tüüpi on:
Ø fagotsüüdid, rakud, mis närivad sissetungivaid organisme
lümfotsüüdid, rakud, mis võimaldavad kehal meeles pidada ja ära tunda varasemaid sissetungijaid ning aitavad kehal neid hävitada
Fagotsüütideks peetakse mitmeid erinevaid rakke. Kõige levinum tüüp on neutrofiil, mis võitleb peamiselt bakteritega. Kui arstid on mures bakteriaalse infektsiooni pärast, võivad nad tellida vereanalüüsi, et näha, kas patsiendil on infektsiooni tõttu suurenenud neutrofiilide arv. Teist tüüpi fagotsüütidel on oma ülesanded, et tagada keha asjakohane reageerimine teatud tüüpi sissetungijale.
Lümfotsüüte on kahte tüüpi: B-lümfotsüüdid ja T-lümfotsüüdid. Lümfotsüüdid saavad alguse luuüdist ja kas jäävad sinna ning küpsevad B-rakkudeks või liiguvad harknäärmesse, kus nad küpsevad T-rakkudeks. B-lümfotsüütidel ja T-lümfotsüütidel on erinevad funktsioonid: B-lümfotsüüdid on nagu keha sõjaväeluuresüsteem, mis otsib oma sihtmärke ja saadab neile kaitset. T-rakud on nagu sõdurid, mis hävitavad sissetungijad, kelle luuresüsteem on tuvastanud.
Immuunsüsteem koosneb rakkude, kudede ja organite võrgustikust, mis töötavad koos keha kaitsmiseks. Üks olulisemaid rakke on valged verelibled ehk leukotsüüdid, mida on kahte põhitüüpi ja mis koos otsivad ja hävitavad haigusi tekitavaid organisme või aineid.
Leukotsüütide kaks peamist tüüpi on:
Ø fagotsüüdid, rakud, mis närivad sissetungivaid organisme
lümfotsüüdid, rakud, mis võimaldavad kehal meeles pidada ja ära tunda varasemaid sissetungijaid ning aitavad kehal neid hävitada
Fagotsüütideks peetakse mitmeid erinevaid rakke. Kõige levinum tüüp on neutrofiil, mis võitleb peamiselt bakteritega. Kui arstid on mures bakteriaalse infektsiooni pärast, võivad nad tellida vereanalüüsi, et näha, kas patsiendil on infektsiooni tõttu suurenenud neutrofiilide arv. Teist tüüpi fagotsüütidel on oma ülesanded, et tagada keha asjakohane reageerimine teatud tüüpi sissetungijale.
Lümfotsüüte on kahte tüüpi: B-lümfotsüüdid ja T-lümfotsüüdid. Lümfotsüüdid saavad alguse luuüdist ja kas jäävad sinna ning küpsevad B-rakkudeks või liiguvad harknäärmesse, kus nad küpsevad T-rakkudeks. B-lümfotsüütidel ja T-lümfotsüütidel on erinevad funktsioonid: B-lümfotsüüdid on nagu keha sõjaväeluuresüsteem, mis otsib oma sihtmärke ja saadab neile kaitset. T-rakud on nagu sõdurid, mis hävitavad sissetungijad, kelle luuresüsteem on tuvastanud.
Kimäärse antigeeni retseptori (CAR) T-rakkude tehnoloogia: on omamoodi adoptiivne rakuline immunoteraapia (ACI). Patsiendi T-rakud ekspresseerivad CAR-i geneetilise rekonstruktsiooni tehnoloogia abil, mis muudab efektor-T-rakud tavapärastest immuunrakkudest sihipärasemaks, surmavamaks ja püsivamaks ning suudavad ületada kasvaja lokaalse immunosupressiivse mikrokeskkonna ja murda peremeesorganismi immuuntolerantsi. See on spetsiifiline immuunrakkude kasvajavastane ravi.
CART-i põhimõte on eemaldada patsiendi enda immuunsüsteemi T-rakkude "normaalne versioon" ja jätkata geenitehnoloogiaga, panna need in vitro kokku kasvajaspetsiifiliste sihtmärkide jaoks, mis on suured isikuvastased relvad "kimäärne antigeeni retseptor (CAR)", ja seejärel infundeerida muudetud T-rakud tagasi patsiendi kehasse. Uued modifitseeritud rakuretseptorid toimivad nagu radarsüsteemi paigaldamisena, mis suudab juhtida T-rakke vähirakkude leidmisel ja hävitamisel.
CART-i eelis BPIH-s
Rakusise signaaldomeeni struktuuri erinevuste tõttu on CAR-il välja kujunenud neli põlvkonda. Meie kasutame uusima põlvkonna CART-i.
1stpõlvkond: Rakusisene signaalikomponent oli ainult üks ja kasvaja pärssiv toime oli nõrk.
2ndpõlvkond: Esimese põlvkonna baasil lisati kaasstimuleeriv molekul ja T-rakkude võime kasvajaid hävitada paranes.
3rdpõlvkond: Teise põlvkonna CAR-i põhjal paranes T-rakkude võime pärssida kasvaja proliferatsiooni ja soodustada apoptoosi oluliselt.
4thpõlvkond: CAR-T-rakud võivad osaleda kasvajarakkude populatsiooni elimineerimises, aktiveerides allavoolu transkriptsioonifaktori NFAT, et indutseerida interleukiin-12 pärast seda, kui CAR on sihtantigeeni ära tundnud.
Raviprotseduur
1) Valgete vereliblede eraldamine: patsiendi T-rakud eraldatakse perifeersest verest;
2) T-rakkude aktiveerimine: T-rakkude aktiveerimiseks kasutatakse antikehadega kaetud magnetilisi helmeid (kunstlikke dendriitrakke);
Transfektsioon: T-rakud on geneetiliselt muundatud CAR-i ekspresseerimiseks in vitro.
3) Amplifikatsioon: Geneetiliselt muundatud T-rakke amplifitseeritakse in vitro.
4) Keemiaravi: Patsienti ravitakse enne T-rakkude reinfusiooni keemiaraviga;
5) Reinfusioon: Geneetiliselt muundatud T-rakud infundeeritakse patsiendile tagasi.
Eelised:
1)CAR T-rakud on väga sihipärased ja suudavad antigeenispetsiifiliselt kasvajarakke tõhusamalt tappa.
2)CAR-T-rakuteraapia nõuab vähem aega. CAR-T-rakuteraapia nõuab T-rakkude kultiveerimiseks kõige lühemat aega, kuna sama raviefekti saavutamiseks on vaja vähem rakke. Introkultuuri tsüklit saab lühendada kahe nädalani, mis vähendab oluliselt ooteaega.
3)CAR suudab ära tunda mitte ainult peptiidantigeene, vaid ka suhkru- ja lipiidantigeene, laiendades kasvaja antigeenide sihtmärkvalikut. CAR T-ravi ei piirdu ainult kasvajarakkude valguantigeenidega. CAR T suudab kasutada kasvajarakkude suhkru- ja lipiid-mittevalgulisi antigeene antigeenide tuvastamiseks mitmes dimensioonis.
4)CAR-T-l on teatud laia spektriga reprodutseeritavus. Kuna teatud saite, näiteks EGFR-i, ekspresseeritakse mitmetes kasvajarakkudes, saab selle antigeeni CAR-geeni pärast konstrueerimist laialdaselt kasutada.
5)CAR T-rakkudel on immuunmälu funktsioon ja nad võivad organismis pikka aega ellu jääda. Neil on suur kliiniline tähtsus kasvaja kordumise ennetamisel.