Seitsmekümnendate lõpus olev Venemaa ülikooliprofessor põeb kaugelearenenud hulgimüeloomi. Pärast mitut ravi ja kahte autoloogse siirdamise kordust sai ta teada Hiina tipptasemel vähivastasest ravist CAR-T, seega tuli ta Hiinasse CAR-T-rakuteraapiat saama ja vabastati pärast 13-päevast reinfusiooni sujuvalt koju. Ja viimases järelkontrolli aruandes on arst tema läbivaatuse tulemustes juba näinud täielikku remissiooni (CR).
CAR-T-ravi ehk kimäärse antigeeni retseptori T-rakkude ravi on suur läbimurre vähi personaalses rakulises immunoteraapias. Protsess hõlmab patsiendi T-rakkude kogumist, mille järel tehakse T-rakkudes in vitro geenitehnoloogilisi modifikatsioone, et parandada T-rakkude võimet vähki spetsiifiliselt ära tunda. Need modifitseeritud T-rakud (st CAR-T-rakud) infundeeritakse seejärel patsiendile tagasi.
KQ-2003 on BCMA/CD19 kahesuunalise sihtmärgiga CAR T-rakuteraapia toode, mis kasutab rakkude aktiivsuse ja püsivuse suurendamiseks uusimat paralleelset CAR-struktuuri ning kahesuunaline CAR-struktuur leevendab antigeeni vältimist ühe sihtmärgiga teraapias.
Hiinas läbiviidava prospektiivse uurija algatatud uuringu (NCT04714827) eesmärk on hinnata KQ-2003 CAR-T-rakkude ohutust, talutavust ja esialgset efektiivsust retsidiveerunud/refraktaarse hulgimüeloomiga (RRMM) patsientidel, eriti ekstramedullaarse haigusega (EMD) patsientidel.
Meetod
See prospektiivne, mitmekeskuseline, avatud, annuse suurendamise uuring kaasab RRMM-i patsiente, kellel on eelnevalt olnud vähemalt üks raviskeem, sh proteasoomi inhibiitor (PI) ja immunomoduleeriv ravim (IMiD) ja/või anti-CD38. Patsiendid said lümfodepletsiooni fludarabiiniga (30 mg/m2/päevas) ja tsüklofosfamiidiga (300 mg/m2/päevas) päevadel -5 kuni -3 ning seejärel ühekordse intravenoosse infusiooni KQ-2003 CAR-T-rakkudega (0. päeval) kolmes annusetasemes (DL), mis põhinesid standardsel 3+3 disainil: DL1, DL2 või DL3 (1,0, 2,0 või 3,0 × 106 CAR+ rakku/kg). Eesmärk oli hinnata ohutust, talutavust, esialgset efektiivsust ja farmakokineetilisi/farmakodünaamika omadusi ning määrata maksimaalne talutav annus (MTD) ja annust piirav toksilisus (DLT). Hematoloogilist vastust hinnati IMWG kriteeriumide ja minimaalse jääkhaiguse (MRD) alusel uue põlvkonna voolu (NGF) abil. EMD-d hinnati ettepaneku täpsustamise PET-vastuse kriteeriumide alusel.
Tulemused
25. juuli 2024 kliinilise läviväärtuse seisuga said 23 RRMM-iga patsienti (52,2% mehed; mediaanvanus 64 (vahemik 52–77)) KQ-2003 vaktsiini (3 DL1, 11 DL2 ja 9 DL3). Jälgimisperioodi mediaankestus oli 13,7 kuud (vahemik 2,1–35,2). Patsiendid olid saanud eelnevalt keskmiselt 5 ravikuuri (vahemik 2–11). 91,3%-l (21/23) olid kolmekordne refraktoorne ja 26,1%-l (6/23) pentarefraktoorne. 65,2%-l (15/23) oli kõrge/ülikõrge riskiga tsütogeneetiline profiil.
60,9%-l (14/23) patsientidest oli algtasemel EMD, sh 7 ekstramedullaarset ekstraosseaalset (EM-E), 5 ekstramedullaarset luuga seotud (EM-B) ja 2 patsiendil mõlemad.
EMD grupis ei ole 5 patsiendil (5/14, 35,7%) hematoloogiliselt mõõdetavaid näitajaid ja ravivastust hinnati PET-KT abil.
Hematoloogiline üldine ravivastuse määr (ORR) oli 100,0% (18/18), sCR/CR määr oli 88,9% (16/18) ja VGPR määr 11,1% (2/18). Esimese ravivastuse mediaanaeg oli 1,2 kuud (N = 18, vahemik 0,6–3,1; 22,2% ≤1,0 kuud) ja CR/sCR mediaanaeg oli 2,7 kuud (N = 16, vahemik 0,6–9,1; 50,0% ≤3,0 kuud). 19 MRD-hinnanguga patsiendist oli 100% MRD-negatiivne (10–5) ning 6 ja 12 kuu MRD-negatiivse määr oli vastavalt 80,0% (8/10) ja 100,0% (3/3).
EMD patsientide PET ORR oli 85,7% (12/14), sh 64,3% (9/14) täielik metaboolne vastus (CMR), 21,4% (3/14) osaline metaboolne vastus (PMR) ja 14,3% (2/14) stabiilne metaboolne haigus (SMD). 64,3%-l (9/14) ja 50,0%-l (7/14) EMD patsientidest oli pehmete kudede plasmotsütoomide suurus vähenenud vastavalt > 50% ja > 75%. 5 EMD patsiendil, kellel ei olnud hematoloogiliselt mõõdetavaid näitajaid, oli PET ORR 80% (4/5) (2 CMR, 2 PMR ja 1 SMD).
Ravivastuse kestuse mediaanväärtust (DOR) ei saavutatud (NR). 6-kuuline progressioonivaba elulemus (PFS) ja üldine elulemus (OS) olid 86,5% (73,4–100) ja 86,2% (72,8–100), 12-kuuline PFS ja OS olid vastavalt 75,3% (58,4–97,0) ja 86,2% (72,8–100). PFS ja OS mediaanväärtus olid NR.
Kokku esines 4 surmajuhtumit, sh 2 uuringus osalenud ja raviga seotuks hinnatud (mõlemad raske kopsupõletik) ning 2 Parkinsoni tõvega seotud surmajuhtumit.
CRS-i ja ICANS-i täheldati vastavalt 21 juhul 23-st (91,3%, 3./4. aste 4,3%) ja 5 juhul 23-st (21,7%, 3./4. aste 8,7%). CRS-i alguse mediaanaeg oli 5 päeva (vahemik 1–9) ja mediaankestus 4 päeva (vahemik 1–15). ICANS-i alguse mediaanaeg oli 10 päeva (vahemik 8–23) ja mediaankestus 3 päeva (vahemik 1–9). DLT-sid ei täheldatud.
KQ-2003 CAR+ T-rakkude koopiaarvu (VCN) analüüs näitas, et keskmine Tmax oli vastavalt DL1, DL2 ja DL3 puhul 14,0, 11,5 ja 9,0 päeva. Keskmine Cmax oli 140,6, 168,2 ja 83,9 koopiat/µg DNA-d ning püsivus oli pikk. 6 ja 12 kuud kestnud jälgimisperioodiga patsientide seas oli perifeerses veres tuvastatavaid CAR+ T-rakke 66,7%-l (10/15) ja 62,5%-l (5/8).
Järeldused
BCMA/CD19 kahesuunaline sihtimine CAR-T KQ-2003 näitas RRMM-i korral varajast, sügavat ja püsivat ravivastust vastuvõetava ohutusega. Veelgi olulisem on see, et see avaldas paljulubavat efektiivsust EMD patsientidel, sealhulgas kliiniliselt ravimatu EM-E puhul, mis väärib edasist uurimist.
Praegu on Hiinas käimas palju teisi CAR-T kliinilisi uuringuid ja otsitakse patsiente. Uute ravimite ja tehnoloogiate konsultatsiooniks võite pöörduda Pekingi Lõunaregiooni onkoloogiahaigla rahvusvahelise osakonna poole.
Telefoninumber：4008803716
E-post:myimmnet@163.com
Viited
1.http://en.novatim-zj.com/show-28-32-1.html
2.https://ash.confex.com/ash/2024/webprogram/Paper201160.html
3.http://myimm.net/mianyizhiliao/1939.html
Postituse aeg: 26. november 2024