Mis on CAR-T (kimäärse antigeeni retseptori T-rakk)?
Kõigepealt vaatame inimese immuunsüsteemi.
Immuunsüsteem koosneb rakkude, kudede ja elundite võrgustikust, mis töötavad koos keha kaitsmiseks.Ühed olulised rakud on valged verelibled, mida nimetatakse ka leukotsüütideks ja mida on kahte põhitüüpi, mis kombineerivad haigusi põhjustavaid organisme või aineid üles otsima ja hävitama.
Leukotsüütide kaks peamist tüüpi on:
Ø fagotsüüdid, rakud, mis närivad sissetungivaid organisme
Ø lümfotsüüdid, rakud, mis võimaldavad kehal meeles pidada ja ära tunda varasemaid sissetungijaid ning aitavad organismil neid hävitada
Fagotsüütideks peetakse mitmeid erinevaid rakke.Kõige tavalisem tüüp on neutrofiil, mis võitleb peamiselt bakteritega.Kui arstid on mures bakteriaalse infektsiooni pärast, võivad nad tellida vereanalüüsi, et näha, kas patsiendil on infektsioonist põhjustatud neutrofiilide arvu suurenemine.Muud tüüpi fagotsüütidel on oma ülesanded, et tagada keha reageerimine konkreetset tüüpi sissetungijatele.
Kahte tüüpi lümfotsüüdid on B-lümfotsüüdid ja T-lümfotsüüdid.Lümfotsüüdid saavad alguse luuüdist ja jäävad sinna ning küpsevad B-rakkudeks või lahkuvad harknääre, kus küpsevad T-rakkudeks.B-lümfotsüütidel ja T-lümfotsüütidel on erinevad funktsioonid: B-lümfotsüüdid on nagu keha sõjaväeluure süsteem, mis otsib üles oma sihtmärke ja saadab neile lukustumiseks kaitsemehhanisme.T-rakud on nagu sõdurid, hävitades sissetungijad, kelle luuresüsteem on tuvastanud.
Immuunsüsteem koosneb rakkude, kudede ja elundite võrgustikust, mis töötavad koos keha kaitsmiseks.Ühed olulised rakud on valged verelibled, mida nimetatakse ka leukotsüütideks ja mida on kahte põhitüüpi, mis kombineerivad haigusi põhjustavaid organisme või aineid üles otsima ja hävitama.
Leukotsüütide kaks peamist tüüpi on:
Ø fagotsüüdid, rakud, mis närivad sissetungivaid organisme
Ø lümfotsüüdid, rakud, mis võimaldavad kehal meeles pidada ja ära tunda varasemaid sissetungijaid ning aitavad organismil neid hävitada
Fagotsüütideks peetakse mitmeid erinevaid rakke.Kõige tavalisem tüüp on neutrofiil, mis võitleb peamiselt bakteritega.Kui arstid on mures bakteriaalse infektsiooni pärast, võivad nad tellida vereanalüüsi, et näha, kas patsiendil on infektsioonist põhjustatud neutrofiilide arvu suurenemine.Muud tüüpi fagotsüütidel on oma ülesanded, et tagada keha reageerimine konkreetset tüüpi sissetungijatele.
Kahte tüüpi lümfotsüüdid on B-lümfotsüüdid ja T-lümfotsüüdid.Lümfotsüüdid saavad alguse luuüdist ja jäävad sinna ning küpsevad B-rakkudeks või lahkuvad harknääre, kus küpsevad T-rakkudeks.B-lümfotsüütidel ja T-lümfotsüütidel on erinevad funktsioonid: B-lümfotsüüdid on nagu keha sõjaväeluure süsteem, mis otsib üles oma sihtmärke ja saadab neile lukustumiseks kaitsemehhanisme.T-rakud on nagu sõdurid, hävitades sissetungijad, kelle luuresüsteem on tuvastanud.
Kimäärse antigeeni retseptori (CAR) T-rakutehnoloogia: on omamoodi adoptiivne rakuline immunoteraapia (ACI).Patsiendi T-rakud ekspresseerivad CAR-i geneetilise rekonstrueerimise tehnoloogia abil, mis muudab efektor-T-rakud sihipärasemaks, surmavamaks ja püsivamaks kui tavalised immuunrakud ning võivad ületada kasvaja lokaalse immunosupressiivse mikrokeskkonna ja murda peremeesorganismi immuuntolerantsust.See on spetsiifiline immuunrakkude kasvajavastane ravi.
CART-i põhimõte on võtta patsiendi enda immuun-T-rakkudest välja “normaalne versioon” ja jätkata geenitehnoloogiat, monteerida in vitro suure jalaväerelva “kimäärse antigeeni retseptori (CAR)” kasvajaspetsiifiliste sihtmärkide jaoks ning seejärel infundeerida muudetud T-rakud tagasi patsiendi kehasse, uued modifitseeritud rakuretseptorid paigaldavad justkui radarisüsteemi, mis on võimeline suunama T-rakke vähirakke leidma ja hävitama.
CART eelis BPIH-is
Rakusiseste signaalidomeenide struktuuri erinevuste tõttu on CAR välja töötanud neli põlvkonda.Kasutame uusima põlvkonna CART-i.
1Stpõlvkond: rakusisene signaalikomponent oli ainult üks ja kasvaja inhibeeriv toime oli halb.
2ndpõlvkond: lisati esimese põlvkonna põhjal kaasstimuleeriv molekul ja paranes T-rakkude võime kasvajaid tappa.
3rdpõlvkond: CAR-i teise põlvkonna põhjal paranes oluliselt T-rakkude võime pärssida kasvaja proliferatsiooni ja soodustada apoptoosi.
4thpõlvkond: CAR-T rakud võivad osaleda kasvajarakkude populatsiooni kliirensis, aktiveerides allavoolu transkriptsioonifaktori NFAT, et indutseerida interleukiin-12 pärast seda, kui CAR tunneb ära sihtantigeeni.
Raviprotseduur
1) Valgevereliblede eraldamine: patsiendi T-rakud eraldatakse perifeersest verest;
2) T-rakkude aktiveerimine: T-rakkude aktiveerimiseks kasutatakse antikehadega kaetud magnethelmeid (kunstlikud dendriitrakud);
Transfektsioon: T-rakud on geneetiliselt muundatud ekspresseerima CAR-i in vitro.
3) Amplifitseerimine: geneetiliselt muundatud T-rakke amplifitseeritakse in vitro.
4) keemiaravi: patsienti ravitakse enne T-rakkude reinfusiooni keemiaraviga;
5) Taasinfusioon: Geneetiliselt muundatud T-rakud infundeeritakse tagasi patsiendi sisse.
Eelised:
1)CAR T-rakud on väga sihitud ja suudavad tõhusamalt tappa antigeeni spetsiifilisusega kasvajarakke.
2)CAR-T-rakuteraapia nõuab vähem aega.CAR T nõuab T-rakkude kultiveerimiseks kõige lühemat aega, kuna sama raviefekti korral on vaja vähem rakke.In vitro kultiveerimistsüklit saab lühendada 2 nädalani, mis oluliselt vähendas ooteaega.
3)CAR suudab ära tunda mitte ainult peptiid-antigeene, vaid ka suhkru- ja lipiidantigeene, laiendades kasvajaantigeenide sihtrühma.CAR T-ravi ei piira ka kasvajarakkude valgu antigeenid.CAR T saab kasutada kasvajarakkude suhkru- ja lipiidide mittevalgulisi antigeene, et tuvastada mitmemõõtmelisi antigeene.
4)CAR-T-l on teatav laia spektriga reprodutseeritavus.Kuna teatud kohti ekspresseeritakse mitmetes kasvajarakkudes, näiteks EGFR-is, saab selle antigeeni CAR-geeni pärast selle konstrueerimist laialdaselt kasutada.
5)CAR T-rakkudel on immuunmälufunktsioon ja nad võivad kehas pikka aega ellu jääda.Sellel on suur kliiniline tähtsus kasvaja kordumise ärahoidmisel.